ÖZET
Glukagonoma; pankreasın alfa hücrelerinden köken alan, ender rastlanan nöroendokrin tümörlerdendir. Glukagonoma sendromu; ishal, kilo kaybı, stomatit, tromboemboli, diyabet ve nekrotik migratuar eritem ile bilinen paraneoplastik bir antitedir. Çok nadir görülmesi ve az bilinmesi nedeni ile ayırıcı tanıda akla gelmesi zordur. Biz de bilateral derin ven trombozu ve yeni tanı diyabet ile gelen, tanı koymakta zorlandığımız bir hastayı sunmak istedik.
Giriş
Nöroendokrin tümör (NET); vücudun herhangi bir bölgesinde nöroendokrin sistemden köken alan tümörlerdir. NET’ler ender görülen, çoğunlukla benign seyirli olmakla birlikte agresif seyirli de olabilecek tümörlerdir. Günümüzde NET’ler; pankreatik NET’ler ve diğer NET’ler olarak ikiye ayrılır (1). NET’lerin %60-90’ı gastointestinal traktus ve pankreatik sistemde ortaya çıkar. Nadiren diğer organlarda (akciğer, sürrenal bez, timus, mesane, over , testis gibi) görülür (2). %90-95’i insülinoma ve gastrinoma olan pankreatik NET’ler tüm NET’lerin %7’sini oluşturur. Glukagonoma pNET’lerin ancak %4’ünü oluşturur (3). Glukagonomaların %80’ni maligndir. Çoğu zaman sporadik olup, %20 olguda genetik olgularla ilişkilidir (MEN1). Glukagonoma; migratuvar nekrotik deri döküntüsü (dermatit), diyabet, depresyon, diyare (4D sendromu), glossit, stomatit, anguler cheilitis ve ciddi kilo kaybı ile prezente olabilir (4). Nadir görülen bir antite olduğundan olguyu sunduk.
Olgu Sunumu
Yetmiş iki yaşında erkek hasta mevcuttur. Halsizlik, iştahsızlık, ishal, bacaklarda şişlik ve kızarıklık ile acile getirilen hastanın serum glikozu 553 mg/dL olması nedeni ile servisimize yatırıldı. Alt ekstremite Doppler ultrasonografide (USG) bilateral akut derin ven trombozu (DVT) ile uyumlu bulundu. İleri yaşta yeni başlayan diyabet ve DVT nedeni ile başta pankreas olmak üzere malignite ile ilişkili olabileceği düşünüldü. Yapılan tetkiklerde Ca19-9 (655 U/mL) yüksek bulundu. Diğer tetkikleri Tablo 1’de verilmiştir. Batın USG sol böbrek superiyor ve dalak arasında 81*64 mm boyutlarında kitle tespit edildi. Gastroskopi ve kolonoskopide özellik saptanmadı. Batın bilgisayarlı tomografide; dalak lojunda ve anterior pararenal alanda büyüğü 90x67 mm boyutunda ölçülen, homojen kontrastlanan yumuşak doku görünümleri mevcut. Pankreas korpusu superior komşuluğunda 13x10 mm boyutunda ölçülen nodüler yumuşak doku dansitesi izlenmektedir. Batın manyetik rezonans görüntülemesinde dalak hilus kesiminde 80x65 mm boyutlu ve medyal komşuluğunda 46x40 mm boyutunda ölçülen, dalak parankimi ile farklı intensite özellikleri gösteren solid kitlesel lezyonlar dikkati çekmektedir (Resim 1, 2). Hastada endoskopik US yardımı ile paraaortik alandan iki adet 22 G ile aspirasyon yapılarak yayma ve hücre bloğu hazırlandı. Karaciğerde 50 mm kistten aspirasyon yapılıp, karsinoembriyonik antijen (CEA), amilaz ve sitoloji gönderildi. Kist sıvısında amilaz 15, CEA 0,9 ng/mL bulundu. Hastanın tedavisi düzenlenip, glisemik regülasyon sağlandıktan sonra biyopsi sonuçları ayaktan takip edilmek üzere taburcu edildi. Ancak on iki gün sonra genel durumunda kötüleşme ve ayaklarında şişlik olması nedeniyle acile gelen hasta tekrar servise yatırıldı. Hastanın önceki biyopsi sonucu; “ince kromotinli nöroendokrin hücre grupları” olarak geldi. Bu sırada ishal ve alt ekstremitesinde döküntüleri gelişen (Resim 3) hastada glukagonoma olabileceği düşünüldü. Serum glukagon >500 pg/mL (N<209 pg/mL) olarak geldi. Hastaya cerrahi tarafından operasyon önerildi, ancak hasta ve yakınları bu öneriyi kabul etmediler. Onkoloji tarafından, 28 günde bir yapılmak üzere lanreotid başlandı. Günler içinde insülin ihtiyacı azaldı. Hasta lanreotid, glarjin insülin ve coumadin tedavisi ile genel dahiliye ve onkoloji polikliniklerinde halen izlenmektedir. Hastanın kendisinden onam alınmıştır.
Tartışma
NET sıklığı milyonda iki olup, tüm kanserlerin %0,5’ini oluşturur. NET’ler diğer solid organ kanserleriyle beraber bulunabileceği unutulmamalıdır. Gastrointestinal kanal vücuttaki en büyük nöroendokrin sistemdir ve nöroendokrin tümörler sıklıkla burada lokalize olurlar. Gastroenteropankreatik NET (GEP-NET) hücreleri fenotipik olarak benzedikleri diffüz endokrin sistem hücrelerinden kaynaklanırlar. Bu tümörler nöral hücrelerle ilişkili sinaptofizin, nöron spesifik enolaz (NSE) ve kromogranin A gibi proteinleri eksprese ettiklerinden dolayı Nöroendokrin ismi ile anılırlar. NET’lerin %65’i gastrointestinal sistemde, %25’i akciğerlerde, kalanı ise diğer endokrin dokularda görülür. Klinik bulgular NET’lerin lokasyonu ve salgıladığı hormona göre değişir. Kan glukagon düzeyinin yüksekliği ile teşhis konur. Chromogranin-A (CgA) düzeyi, 5-HIAA, CA19-9 ve CEA düzeylerinin ölçülmesi tanı desteklenir. CgA %80 duyarlılık %90 özgüllüğe sahip olup tanısal değeri 5-HIAA, NSE ve pankreatik polipeptitten daha iyidir. Plazma NSE; %85 özgüllük ve %70 duyarlılık ile kötü differansiye NET’leri tanımlar (5). İyi diferansiye NET’lerde mitoz oranı ve ki-67 indeksi %2’nin altında olup, nekroz görülmezken, kötü diferansiye grupta bu oranlar %10’nun üzerine çıkmakta ve nekroz görülebilmektedir (6). Pankreatik NET’ler ayrıca salgıladıkları hormonlara göre de sınıflandırılır ve insülinoma, gastrinoma, glukagonoma, VIPoma olarak adlandırılırlar. Ayrıca hastalığın yayılım düzeyine göre de lokal, bölgesel ve uzak yayılım şeklinde sınıflandırılabilir. NET’ler 2 cm’nin altında metastazla ortaya çıkabilirler. Keza tanı esnasında metastaz oranı %50’lerde bulunmuştur (7). Metastaz oranını tümörün köken aldığı organ belirlemektedir. Glukagonomalar %85 oranında distal pankreasta yerleşim gösterirler. Bizim olgumuzda kilo kaybı, anemi ve DVT’nin olması tetkiklerinde Ca19-9’un yüksek bulunması (8) nedeniyle ön planda gastrointestinal sistem malignitesi düşünülerek tetkik edildi. Batın görüntülemelerde dalak böbrek arasındaki lojda kitle görülmesi üzerine endoultrasonografi altında biyopsi alındı. Bu arada glisemik regülasyon için bazal-bolus insülin tedavisi ve DVT için coumadin tedavisi yapıldı. Hasta stabilize olduktan sonra ayaktan takip edilmek üzere taburcu edildi. Daha sonra hasta genel durum kötüleşmesi üzerine acile tekrar getirildi. Bu arada hastada ishal ve sağ bacakta nekrotik olmayan eritematöz deri döküntüsü ilave oldu. Daha evvel alınan biyopside immünhistokimyasal çalışmada kromogranin (+), sinaptofizin (+), pansitokeratin (+), lökosit komon antijen (-), ki 67 indeksi %1’den az bulundu. Bulgular NET (Grade 1) ile uyumlu olarak değerlendirildi. Tanıyı desteklemek için gönderilen glukagon düzeyi anlamlı yüksek bulundu (9). Hastaya cerrahi girişim planlandı, ancak kabul edilmedi. Onkoloji ile yapılan konsültasyon sonucu lanreotid tedavisi planlandı (10). Tedavi sonrası genel durumu toparladı, glisemik regülasyon sağlandı. Hasta onkoloji ve genel dahiliye polikliniğimizde takip edilmek üzere taburcu edildi.
Yeni tanı diyabet ve DVT ile gelen, eritematöz deri lezyonları, ishal ve batın içinde kitle ile seyreden olgularda akla glukagonoma da gelmeli ve buna yönelik tetkiklerin yapılması gerektiğini vurgulamak istedik.
