ÖZET

Amaç:

Çocukluk çağı hipomiyelinizan hastalıklarından Pelizaeus Merzbacher hastalığı (PMH), X’e bağlı proteolipid protein (PLP) gen mutasyonu ile oluşmaktadır. PLP mutasyonu bulunmayan ve Pelizaeus Merzbacher benzeri hastalık (PMBH) olarak adlandırılan hastalarda ise otozomal resesif geçiş gösteren gap junction protein α12 (gap junction alfa-12/gap junction gama-2) gen mutasyonu bulunabilmektedir. Bu çalışmada amaç, PLP mutasyonuna bağlı PMH ve PMBH hastalarında klinik tutulum şiddeti ve progresyon paternlerini incelemektir.

Yöntemler:

Hastaların motor gelişim basamakları öğrenilerek hastalık şiddeti, başarabildikleri yürüme kabiliyetlerine göre sınıflandırıldı. Progresyon paternleri çalışma zamanında ve takip vizitlerindeki nörolojik bulguları karşılaştırılarak yapıldı. PMH ve PMBH hastaları, hastalık şiddeti ve progresyon paternleri açısından karşılaştırıldı. Ayrıca tüm hastalardaki farklı mutasyon tipleri kendi aralarında incelendi.

Bulgular:

Çalışmaya 9 PMH (ort. yaş 15,2±3,1) ve 11 PMBH (ort. yaş 12,4±1,9) hastası alındı. PMH hastalarında şiddetli hastalık tutulumu PMBH’ye göre daha fazlaydı. PMH hastaları içinde, missens mutasyonu olanlar en şiddetli hastalık ve en hızlı progresyonu gösterirken, delesyon mutasyonu olanlarda hastalık siddeti daha hafif, progresyon daha yavaş izlendi. PMBH’ye neden olan farklı mutasyonların hastalık şiddeti ve progresyon paterni açısından heterojen olduğu görüldü.

Sonuç:

PMBH, PMH ile kıyaslandığında daha hafif bir hastalık fenotipi gösteriyor olsa da PMBH’ye neden olan farklı mutasyonlar birbirinden farklı fenotiplere neden olabilir.

References

Koeppen AH, Robitaille Y. Pelizaeus-Merzbacher disease. J Neuropathol Exp Neurol 2002;61:747-59.

Boulloche J, Aicardi J. Pelizaeus-Merzbacher disease: clinical and nosological study. J Child Neurol 1986;1:233-9.

Henneke M, Combes P, Diekmann S, Bertini E, Brockmann K, Burlina AP. GJA12 mutations are a rare cause of Pelizaeus-Merzbacher-like disease. Neurology 2008;70:748-54.

Bilir B, Yapici Z, Yalcinkaya C, Baris I, Carvalho CM, Bartnik M, et al. High frequency of GJA12/GJC2 mutations in Turkish patients with Pelizaeus-Merzbacher disease. Clin Genet 2013;83:66-72.

Linacre JM, Heinemann AW, Wright BD, Granger CV, Hamilton BB. The structure and stability of the Functional Independence Measure. Arch Phys Med Rehabil 1994;75:127-32.

Msall ME, DiGaudio K, Duffy LC, LaForest S, Braun S, Granger CV. WeeFIM: Normative Sample of an Instrument for Tracking Functional Independence in Children. Clin Pediatr (Phila) 1994;33:431-8.

Schmitz-Hübsch T, Du Montcel ST, Baliko L, Berciano J, Boesch S, Depondt C, et al. Scale for the assessment and rating of ataxia: development of a new clinical scale. Neurology 2006;66:1717-20.

Meseguer-Henarejos AB, Sánchez-Meca J, López-Pina JA, Carles-Hernández R. Inter- and intra-rater reliability of the Modified Ashworth Scale: a systematic review and meta-analysis. Eur J Phys Rehabil Med 2018;54:576-90.

Hobson GM, Garbern JY. Pelizaeus-Merzbacher disease, Pelizaeus-Merzbacher-like disease 1, and related hypomyelinating disorders. Semin Neurol 2012;32:62-7.

Southwood CM, Garbern J, Jiang W, Gow A. The unfolded protein response modulates disease severity in pelizaeus-merzbacher disease. Neuron 2002;36:585-96.

Gow A, Southwood CM, Lazzarini RA. Disrupted proteolipid protein trafficking results in oligodendrocyte apoptosis in an animal model of pelizaeus-merzbacher disease. J Cell Biol 1998;140:925-34.

Mimault C, Giraud G, Courtois V, Cailloux F, Boire JY, Dastugue B, et al. Proteolipoprotein gene analysis in 82 patients with sporadic pelizaeus-merzbacher disease: duplications, the major cause of the disease, originate more frequently in male germ cells, but point mutations do not. Am J Hum Genet 1999;65:360-9.

Cailloux F, Gauthier-Barichard F, Mimault C, Isabelle V, Courtois V, Giraud G, et al. Genotype–phenotype correlation in inherited brain myelination defects due to proteolipid protein gene mutations. Clinical European Network on Brain Dysmyelinating Disease. Eur J Hum Genet 2000;8:837-45.

Regis S, Biancheri R, Bertini E, Burlina A, Lualdi S, Bianco MG, et al. Genotype–phenotype correlation in five Pelizaeus-Merzbacher disease patients with PLP1 gene duplications. Clin Genet 2008;73:279-87.

Inoue K, Osaka H, Imaizumi K, Nezu A, Takanashi J-I, Arii J, et al. Proteolipid protein gene duplications causing Pelizaeus-Merzbacher disease: Molecular mechanism and phenotypic manifestations. Ann Neurol 1999;45:624-32.

Woodward K, Kendall E, Vetrie D, Malcolm S. Pelizaeus-Merzbacher disease: identification of Xq22 proteolipid-protein duplications and characterization of breakpoints by interphase FISH. Am J Hum Genet 1998;63:207-17.

Bugiani M, Al Shahwan S, Lamantea E, Bizzi A, Bakhsh E, Moroni I, et al. GJA12 mutations in children with recessive hypomyelinating leukoencephalopathy. Neurology 2006;67:273-9.

Karimzadeh P, Ahmadabadi F, Aryani O, Houshmand M, Khatami A. New Mutation of Pelizaeus-Merzbacher-Like Disease; A Report from Iran. Iran J Radiol 2014;11:e6913.

Nevin ZS, Factor DC, Karl RT, Douvaras P, Laukka J, Windrem MS, et al. Modeling the Mutational and Phenotypic Landscapes of Pelizaeus-Merzbacher Disease with Human iPSC-Derived Oligodendrocytes. Am J Hum Genet 2017;100:617-34.

Brandsma R, Spits AH, Kuiper MJ, Lunsing RJ, Burger H, Kremer HP, et al. Ataxia rating scales are age-dependent in healthy children. Dev Med Child Neurol. 2014;56:556-63.

Steenweg ME, Vanderver A, Blaser S, Bizzi A, de Koning TJ, Mancini GM, et al. Magnetic resonance imaging pattern recognition in hypomyelinating disorders. Brain 2010;133:2971-82.

Henneke M, Gegner S, Hahn A, Plecko-Startinig B, Weschke B, Gärtner J, et al. Clinical neurophysiology in GJA12-related hypomyelination vs Pelizaeus-Merzbacher disease. Neurology 2010;74:1785-9.

Pelizaeus Merzbacher Hastalığı ve Pelizaeus Merzbacher Benzeri Hastalıkta Genotip-fenotip Korelasyonu

ÖZET

References