ÖZET

Ülkemizde giderek artan sayıda hasta tromboemboli profilaksisi ve tedavisi amacıyla oral antikoagülan ajanlar kullanmaktadır. Bu grup ajanların temel taşı vitamin K antagonisti olan varfarin olup uzun yıllar tromboembolik olaylarda oral yoldan kullanılan tek seçenek olmuştur. Ancak, uzun ve geç başlayan etkisi gıda ve ilaçlarla olan yoğun etkileşimi nedeniyle son yıllarda piyasaya farklı oral antikoagülanlar çıkmıştır. Dabigatran, rivaroksaban ve apiksaban ülkemizde kullanılan yeni nesil oral antikoagülan ajanlardır.

Oral antikoagülan kullanan hastaların tedavi protokolünün dental girişimler öncesinde belirlenmesi gerekmektedir. Ajanların kesilmesi tromboembolik olayların ölümcül olabilecek sonuçlarını, devam edilmesi ise kanama riskini gündeme getirmektedir. Bu derleme, oral antikoagülan ajanların çeşitli özelliklerini ve bu ilaçları kullanan hastalara dental girişimlerdeki tedavi yaklaşımını en güncel öneri ve kılavuzlar eşliğinde ele almaktadır.

Giriş

Oral antikoagülan ajanlar arteryel ve venöz tromboemboli (VTE) tedavisi ya da profilaksisi amacıyla kullanılmaktadır. Bu ajanları kullanan hastalar sık olarak dental girişimler için kliniklere başvurmaktadır. Perioperatif süreçte oral antikoagülanların kesilmesi tromboemboli riskini arttırırken, idamesi de kanama riskini beraberinde getirmektedir. Diş hekimleri, kardiyolog görüşleri eşliğinde tromboemboli ve kanama riskini değerlendirip ilaçların kesilmesi, devam edilmesi veya köprülenmesi gibi seçenekler arasından en uygun olanı tercih etmelidir.

Kalp kapakçık protezleri, atriyal fibrilasyon (AF) ve VTE/pulmoner emboli hikayesi tromboemboli açısından en önemli risk faktörlerindendir. Trombofili eğilimi ve bazı sistemik hastalıklar da tromboemboli riskini arttırmaktadır (Tablo 1).

Kanama riski (kanama riski yok, düşük ya da yüksek) ise uygulanacak işlemin yanı sıra hipertansiyon, karaciğer, böbrek yetmezliği, ileri yaş, kanama yatkınlığı, kanamayı arttıran başka ilaç ve alkol kullanımı gibi faktörlerden etkilenmektedir.

Varfarin ve Köprüleme

Oral antikoagülan ajanların prototipi vitamin K bağımlı faktörlerin (FII, FVII, FIX, FX) antagonisti olan varfarindir. Varfarinin terapötik etkisi protrombin zamanı ve uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) (terapötik düzey INR: 2,5-3,5±0,5) ile takip edilmektedir. Ancak, gıda ve ilaç etkileşimleri, hastaların ilaca cevabındaki farklılık ve ilacın dar terapötik aralığa sahip olması sebepleriyle ajanın etkinliği sıklıkla kontrol edilmelidir (1,2).

Perioperatif süreçte varfarinin kesilmesi tromboemboli riski açısından tercih edilmemekte, ya ajanlara devam edilmekte ya da kesilip başka bir antikoagülan ilaç başlanmaktadır. “Köprüleme” bir ajanın benzer etkiye sahip bir diğer ilaçla değiştirilmesi anlamına gelmektedir. Varfarinin yarı ömrü uzun olduğundan kanamayı azaltmak için preoperatif dönemde 5 gün önceden ilaca ara verilmesi gerekmektedir. Postoperatif dönemde ilaca tekrar başlandığında terapötik düzeye yavaş ulaşılması sonucunda hastalar geniş bir pencerede tromboemboli riskine maruz bırakılmaktadır. Varfarine ara verilirken kısa ve hızlı etkili bir başka ajan (heparin türevleri) ile köprülemenin hem tromboemboli açısından koruyucu olduğu hem de kanama riskini azalttığı düşünülmektedir. Ameliyat sabahı heparin dozunun atlanması ile etkinin ortadan kalkması ve postoperatif dönemde hemostaz sağlandıktan sonra tekrar başlanması ile tromboemboli profilaksisinin sürdürülmesi hedeflenmektedir. Köprüleme işlemi özellikle yüksek tromboemboli riski olan hastalarda majör kanama riski olan girişimler için önerilmektedir. Tromboemboli riski orta olan hastalarda ise kanama riski de göz önünde bulundurularak hasta bazlı kararlar verilmektedir (3).

Varfarin günümüzde en sık düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) ile köprülenmektedir. Bu yöntem, genellikle yüksek tromboemboli riski olan hastalarda tercih edildiğinden heparinin terapötik dozda uygulanması önerilir (enoxaparin 2x1mg/kg, terapötik doz: 80 kg hastada 2x80mg, clexane 2x0,8mL). Köprüleme protokolünde varfarinin preoperatif 5 gün önce kesilmesini takiben 3. günde DMAH’ye başlanmaktadır. INR takibi yapılarak ameliyat öncesindeki değerin 1,4 ya da daha düşük olması istenir. Postoperatif dönemde varfarin başlandıktan sonra terapötik INR düzeyine ulaşılması için gerekli olan 5-7 gün süresince hastalar DMAH’ye devam etmek zorundadır. Kanama riskinin bulunmadığına karar verildikten sonra majör ameliyatlar için 48-72, minör girişimler için ise 24 saat sonra DMAH’ye başlanır. Varfarin de DMAH ile beraber preoperatif dönemde kullanılan dozda başlanmakta, INR terapötik düzeye (2-3) ulaşınca DMAH kesilmektedir (3).

Son yıllarda yapılan çalışmalar, DMAH ile köprülemenin tromboemboli sıklığını çok fazla etkilemediğini ancak kanamayı ciddi oranda arttırdığını ortaya koymaktadır (3-5). Çalışmaların ortalaması alındığında perioperatif kanama/ tromboz oranı köprüleme ile 13/1, köprüleme olmaksızın 5/1 olarak bulunmuştur (6). Tromboembolik olayların kanamaya göre daha hayati olabileceği bilinmekte ise de kanama riskinin bu derece artması da önemli bir sakınca oluşturmaktadır.

Beyer-Westendorf ve ark. (7) yeni nesil oral antikoagülanlar ile ilgili yaptıkları Dresden çalışmasında (ilaçlar devam edilmiş, kesilmiş veya DMAH ile köprülenmiş) perioperatif süreçte kanama riskini arttıran faktörleri majör operasyonlar ve DMAH ile köprüleme olarak bildirmiştir. Douketis ve ark.’nın (8) yaptığı BRIDGE çalışmasında ise tromboemboli riski düşük olan AF hastalarında varfarin preoperatif dönemde kesilmiş, bir gruba plasebo verilmiş, diğer gruba ise 100 uluslararası birim/kg dalteparin ile köprüleme yapılmıştır. Çalışmada tromboemboli insidansı %0,3 ve %0,4 ile birbirine yakın bulunurken, dalteparin ile köprüleme yapılan grupta gerek minör gerekse majör kanama sıklığı istatistiksel açıdan anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (8). Köprüleme ile kanamada artışın en sık nedeni postoperatif dönemde DMAH’ye erken başlanması ve terapötik dozlarda (2x1) preoperatif dönemde akşam dozunun atlanmaması olarak belirtilmiştir (3).

Yeni Nesil Oral Antikoagülan Ajanlar

Son yıllarda, hızlı etkili, kısa yarı ömre sahip, daha az ilaç ve gıda etkileşimi olan, etkileri daha tahmin edilebilir ve terapötik etkinin laboratuvar testleri ile takip edilmesine gerek olmayan yeni nesil oral antikoagülan ajanlar piyasaya çıkmıştır. Bunlar direkt trombin inhibitörü olan dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim İlaç Tic. A.Ş., İstanbul, Türkiye) ile faktör Xa inhibitörleri olan rivaroksaban (Xarelto, Bayer İlaç, İstanbul, Türkiye) ve apiksabandır (Eliquis, Bristol Myers Squibb İlaç İstanbul, Türkiye). Yeni nesil oral antikoagülan ajanların özellikleri Tablo 2’de özetlenmiştir (9-12).

Dabigatran (Pradaxa): Trombin inhibitörü olup, sıklıkla 2x150 mg dozda kullanılır. Trombin zamanı ve ecarin pıhtılaşma zamanı dabigatranın esas etkinliğini ölçen testler olup aktive parsiyel tromboplastin zamanında minimal uzama gözlenir. Böbrekten atıldığı için, böbrek yetmezliği durumunda etkisi uzar ve doz ayarlaması gerekebilir.

Rivaroxaban (Xarelto): Faktör Xa inhibitörüdür, 1x15-20 mg dozda kullanılır, etkinliği anti-faktör Xa düzeyi ile ölçülür.

Apixaban (Eliquis): Faktör Xa inhibitörü olup, 2x5 mg dozda kullanılır. Etkinliği anti-faktör Xa düzeyi ile ölçülür.

Yeni nesil oral antikoagülanların en önemli dezavantajı etkilerinin geri döndürülmesinde karşılaşılan sorunlardır. Varfarinin etkisi uygun dozlarda K vitamini ve taze donmuş plazma infüzyonu ile ortadan kaldırılabilirken, yeni nesil oral antikoagülan ajanlardan dabigatranın antidotu olan idarucizumab ülkemizde bulunmamaktadır. Bu ajanlara bağlı gelişen kanamalarda protrombin kompleks konsantrelerinin kullanılması önerilir (10).

Oral Antikoagülan İlaç Kullanan Hastalara Dental Yaklaşım

Diş hekimleri oral antikoagülan kullanan hastalarda dental girişimlerdeki kanama riskini perioperatif olarak değerlendirerek tedavi yaklaşımını belirlemelidir. Dental işlemlerde kanama riski farklı kaynaklarda farklı şekillerde sınıflandırılmıştır (1,2,13,14). İskoç Diş Hekimliği Klinik Etkinlik Programı (SDCEP) rehberliğine göre hazırlanan kanama riski sınıflaması Tablo 3’te gösterilmiştir (1).

Literatür incelendiğinde dental girişimlerde varfarin kullanımı ile ilişkili güvenilirliği yüksek çalışmalar mevcutken, yeni nesil oral antikoagülanlara ait kanıta dayalı veriler bulunmamaktadır. Ancak, çalışmaların çoğu diş çekimi dahil ayaktan dental cerrahi girişim uygulanacak hastalarda antikoagülan tedaviye ara verilmeden işlemlere devam edilmesi düşüncesini desteklemektedir (15,16).

Dental girişimler genellikle minör kanama riskli operasyonlar grubunda değerlendirilmekte ve INR’nin 4’ün altında olduğu hastalarda varfarine ara verilmeden işlemlere devam edilmesi önerilmektedir (1,2,11,15-20). Varfarin kullanan hastalarda INR değeri düzenli seyrediyorsa son 72 saat içinde alınmış sonuç kabul edilebilirken, INR takiplerinde değişkenlik gözlenen hastalarda son 24 saat içinde alınmış sonuçların değerlendirilmesi daha uygun olacaktır. Eğer hastanın INR’si 4 ya da üzerinde ise doktoruna danışılmalı, INR değeri 4’ün altına düşene kadar dental tedaviler ertelenmelidir. Acil tedaviler için ise hasta bir üst basamak diş tedavi merkezine yönlendirilmelidir.

Broekema ve ark. (20) varfarinize hastalarda INR’nin 3,5 ya da daha düşük olduğu değerlerde (son 24 saat içinde kontrol edilmiş olmalı) tedaviye ara vermeden dental işlemlerin yapılabileceğini bildirmiştir. Bu işlemler arasında eş zamanlı 3 dişten fazla olmayan çekimler, gömük dişlerin cerrahi olarak uzaklaştırılması, periodontal tedavi, apikal rezeksiyon, abse drenajı ya da en fazla 3 implant yerleştirilerek yapılan dentoalveolar cerrahiler yer almaktadır. Operasyonların atravmatik olarak gerçekleştirilmesi, çekim soketi ağzının dikiş ile yaklaştırılması, kanama durduktan ve bilgilendirme yapıldıktan sonra hastaların taburcu edilmesi ve postoperatif 5 gün boyunca %5’lik traneksamik asit ile ağız çalkalaması önerilmektedir (20).

Yeni nesil oral antikoagülanların kullanımıyla ilgili öneriler klinik deneyime, ilaç farmakodinamiğine, otoritelerin görüşlerine dayandırılmaktadır. SDCEP (1); Yeni nesil oral antikoagülan kullanan hastalarda dental tedavilerin kanama riski düşük işlemlerde, ilaca ara verilmeden yapılmasını önermektedir. Çok sayıdaki ulusal kılavuzlar ve uzman önerilerini içeren derlemeler de diş hekimliğindeki pek çok girişimin yeni nesil oral antikoagülanların kesilmeden yapılmasıyla ilgili bilgilere yer vermektedir (2,9-11,17-19,21-23). Bu grup ilaçlarda perioperatif dönemde DMAH ile köprülemenin yerinin olmadığı da vurgulanmaktadır (18,19,24).

Yeni nesil oral antikoagülan ilaçlar genellikle daha düşük tromboemboli riski içeren hastalarda (non-valvüler AF gibi) tercih edildiği için daha majör cerrahilerde ajanlara ara verilmesi de söz konusu olmaktadır. Diş hekimliğinde kanama riski yüksek girişimlerde operasyon sabahı dozun atlanması ile dabigatran ve apiksabana 12 saat, rivaroksabana ise 24 saat ara verilmektedir. Kanama kontrol altına alındıktan sonra 4. saatte rivaroksabana başlanarak, diğer ajanlarda ise akşam dozu verilerek antikoagülan tedavinin devamı önerilir (25).

Sonuç

Sonuç olarak, günümüzde oral antikoagülan kullanan ve dental girişim yapılacak hastalarda perioperatif dönemde rutin olarak DMAH ile köprülemeye gerek olmadığı görülmektedir. Bu bilgiler doğrultusunda, dental girişimlerin büyük bir çoğunluğunun yeni nesil oral antikoagülan ajanlara ve varfarine ara verilmeden lokal hemostatik önlemler alınarak yapılabileceği düşüncesindeyiz.

Yazarlık Katkıları

Fikir: A.A., Ö.D., Dizayn: Ö.D., T.Y., Literatür Arama: T.Y., Yazan: Ö.D.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.

References

http://www.sdcep.org.uk/wp-content/uploads/2015/09/SDCEP-Anticoagulants-Guidance.pdf

http://www.sigwales.org/wp-content/uploads/dental-management-of-patients-taking-anticoagulant-drugs-outside-a-general-hospital-setting.pdf

Siegal D, Yudin J, Kaatz S, Douketis JD, Lim W, Spyropoulos AC. Periprocedural heparin bridging in patients receiving vitamin K antagonists: systematic review and meta-analysis of bleeding and thromboembolic rates. Circulation 2012;126:1630-9.

Douketis JD, Healey JS, Brueckmann M, Eikelboom JW, Ezekowitz MD, Fraessdorf M, et al. Perioperative bridging anticoagulation during dabigatran or warfarin interruption among patients who had an elective surgery or procedure. Substudy of the RELY trial. Thromb Haemost 2015;113:625-32.

Steinberg BA, Peterson ED, Kim S, Thomas L, Gersh BJ, Fonarow GC, et al. Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation Investigators and Patients. Use and outcomes associated with bridging during anticoagulation interruptionsin patients with atrial fibrillation: findings from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF). Circulation 2015;131:488-94.

Rechenmacher SJ, Fang JC. Bridging Anticoagulation: Primum Non Nocere. J Am Coll Cardiol 2015;66:1392-403.

Beyer-Westendorf J, Gelbricht V, Förster K, Ebertz F, Köhler C, Werth S, et al. Peri-interventional management of novel oral anticoagulants in daily care: results from the prospective Dresden NOAC registry. Eur Heart J 2014;35:1888-96.

Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, Becker RC, Caprini JA, Dunn AS, et al. Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2015;373:823-33.

Firriolo FJ, Hupp WS. Beyond warfarin: the new generation of oral anticoagulants and their implicationsfor the management of dental patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012;113:431-41.

Elad S, Marshall J, Meyerowitz C, Connolly G. Novel anticoagulants: general overview and practical considerations for dental practitioners. Oral Dis 2016;22:23-32.

Little JW. New oral anticoagulants: will they replace warfarin? Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012;113:575-80.

Breuer G, Weiss DR, Ringwald J. ‘New’ direct oral anticoagulants in the perioperative setting. Curr Opin Anaesthesiol 2014;27:409-19.

Hong CH and Intekhab I. Anti-Thrombotic Therapy: Implications for Invasive Outpatient Procedures in Dentistry. J Blood Disorders Transf 2013, 4:6. http://dx.doi.org/10.4172/2155-9864.1000166

Mingarro-de-León A, Chaveli-López B. Alternative to oral dicoumarin anticoagulants: Considerations in dental care. J Clin Exp Dent 2013;5:e273-8.

Perry DJ, Noakes TJ, Helliwell PS; British Dental Society. Guidelines for the management of patients on oral anticoagulants requiring dental surgery. Br Dent J 2007;203:389-93.

Richards D. Guidelines for the management of patients who are taking oral anticoagulants and who require dental surgery. Evid Based Dent 2008;9:5-6.

O’Connell JE, Stassen LF. New oral anticoagulants and their implications for dental patients. J Ir Dent Assoc 2014;60:137-43.

Spyropoulos AC, Douketis JD, Gerotziafas G, Kaatz S, Ortel TL, Schulman S; Subcommittee on Control of Anticoagulation of the SSC of the ISTH. Periprocedural antithrombotic and bridging therapy: recommendations for standardized reporting in patients with arterial indications for chronic oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 2012;10:692-4.

Breik O, Tadros R, Devitt P. Thrombin inhibitors: surgical considerations and pharmacology. ANZ J Surg 2013;83:215-21.

Broekema FI, van Minnen B, Jansma J, Bos RR. Risk of bleeding after dentoalveolar surgery in patients taking anticoagulants. Br J Oral Maxillofac Surg 2014;52:e15-9.

Van Diermen DE, van der Waal I, Hoogstraten J. Management recommendations for invasive dental treatment in patients using oralantithrombotic medication, including novel oral anticoagulants. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2013;116:709-16.

Costantinides F, Rizzo R, Pascazio L, Maglione M. Managing patients taking novel (NOAs) in dentistry: a discussion paper on clinical implications. BMC Oral Health 2016;28:16:5.

Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: Executive summary. Eur Heart J 2017;38:2137-49.

Turpie AG, Kreutz R, Llau J, Norrving B, Haas S. Management consensus guidance for the use of rivaroxaban--an oral, direct factorXa inhibitor. Thromb Haemost 2012;108:876-86.

Johnston S. An evidence summary of the management of patients taking direct oral anticoagulants (DOACs) undergoing dental surgery, Int J Oral Maxillofac Surg 2016;45:618-30.