ÖZET
Polifenoller beslenmemizde önemli yeri olan, bitkiler tarafından üretilen fonksiyonel besinlerdir. Kimyasal yapılarındaki farklılıklardan dolayı kendi içlerinde ana sınıflandırmaya tabi tutulmaktadır. Polifenollerin başlıca grupları; flavanoidler, lignanlar, stilbenler ve fenolik asitler olarak belirtilmektedir. Sağlığa olan çeşitli etkileri birçok in vivo ve in vitro çalışmalarda gösterilmektedir. En önemli biyolojik aktiviteleri, antioksidan etkileri olmakla birlikte; fazla alındığında pro-oksidan karakter kazanabilirler. Vücudun dış etkenlere karşı korunmasında ve çeşitli hastalıkların bir getirisi olarak oluşan serbest oksijen radikallerin temizlenmesinde polifenollerin önemli etkileri bulunmaktadır. Polifenoller üstelik çeşitli spesifik hastalıklardan korunmada, hastalıkların ilerleyişini durdurmada çeşitli mekanizmalarla etki göstermektedir. Bu derleme ile polifenollerin antioksidan, pro-oksidan, sitotoksik, antienflamatuvar, antihipertansif ve antidiyabetik etkileri çeşitli in vitro, in vivo, deneysel hayvan ve klinik çalışmalarından elde edilen bulgular ışığında ele alınmıştır.
Giriş
Beslenmemizde yer alan bitkisel kaynaklı besinler bitkiler tarafından üretilen primer ve sekonder maddelerden oluşmaktadır. Bitkiler büyümeleri ve canlılıklarını sürdürebilmeleri için karbonhidratlar, proteinler ve yağlar gibi primer metabolitler yanında tüm canlılarda bulunmayan terpenler, saponinler, glikozitler ve polifenolik bileşikler gibi sekonder metabolitleri de sentezlemektedir (1). Sekonder metabolitlerin çoğunu polifenoller oluşturmaktadır. Polifenoller çiçek veren bitkilerin bütün vejetatif organları, meyveleri ve çiçeklerinde bulunan komponentlerin büyük kısımlarını oluşturan bir gruptur. Bitkiler, kendilerini korumak ve diğer bitkilerle etkileşmek için sekonder metabolit olarak polifenolleri üretmektedir. Ayrıca bitkilerde acı ve buruk bir tat oluşmasında polifenollerin de etkisi bulunmaktadır.
Chemical Structure And Classification of Polyphenols
Polyphenols contain at least one aromatic ring and one or more hydroxyl groups, in addition to other components of them (2). According to their chemical structure, they are classified as follows: Flavanoid, Lignan, Stilben and phenolic acids. The main classification of polyphenols is shown in Figure 1.
Polifenollerin Kimyasal Yapısı ve Sınıflandırılması
Polifenoller içerisindeki diğer bileşenlere ek olarak en az bir aromatik halka ve bir ya da birden fazla hidroksil grubu içermektedir (2). Kimyasal yapılarına göre başlıca şu şekilde sınıflandırılmaktadır: Flavanoid, Lignan, Stilben, Fenolik Asitler. Polifenollerin ana sınıflandırması Şekil 1’de gösterilmektedir.
Flavonoids
All flavonoid species are formed as a result of the biosynthesis of shikimic acid and acetate-malonate pathways together (3). Flavonoid subspecies: a) Flavonol, b) Flavanol, c) Isoflavon, d) Flavon, e) Flavanon, f) Anthocyanin (4).
a) The richest sources of flavonols are onion (1.2 g/kg of wet weight), broccoli, leeks and blueberries. Tea and red wine contain about 45 mg/L flavonols. In general, these components are glycosylated with glucose and ramnose. Five to ten kinds of flavonol glycosides are in the content of fruits. For biosynthesis of flavonols in plants, exposure to sunlight is required. Greenish leaves of leafy vegetables such as lettuce and cabbage have 10 times more flavonol glycosides than the light-colored leaves inside (4).
b) Flavanols have two forms: Catechin in monomer structure and proanthocyanidin in polymer structure. Most catechins are found in fruit species. The richest sources are green tea, cocoa and red wine. However, black tea contains less flavanol in monomer form because green tea is oxidized during fermentation but is rich in theaflavin and thearubigine which are polyphenols in polymer form (4).
c) Isoflavones are similar to estrogen as chemical structure and are most commonly found in soybean products. Because it binds to estrogen receptors in the body, it is classified as phytoestrogen. It usually contains three main molecules: Genistein, daidzein and glisitein (4).
d) Flavones are most commonly found in dry tea leaves (especially chamomile), parsley, celery, chicory (5).
e) Flavanones are found in citrus fruits with the highest concentrations. The most important flavanones are hesperidin, naringen and eriodictyol. The major flavanone glycosides in orange (Citrus sinensis) are narirutin, a derivative of hesperidin and naringenin (6).
f) Anthocyanins are found in eggplant, red fruits, cherry, strawberry and black grape (4). Anthocyanins are dominant pigments that give plants the color of red, purple and purple pink. The pigmentation of flowers is determined by the type and amount of anthocyanin in the contents of the flower (7). When lingonberry (Vaccinium vitis-idaea) which is grown in Poland and blueberries (Vaccinium myrtillus L.) are compared in terms of phenolic ingredients they contain, blueberries have shown more antioxidant activity. It was found that increased anthocyanin content in blueberry increased the effect of radical cleansing and antioxidant activity (8).
Flavonoidler
Tüm flavonoid türleri, şikimik asit ve asetat-malonat yolaklarının birlikte biyosentezi sonucunda oluşmaktadır (3). Flavonoid alt türleri: a) Flavonol, b) Flavanol, c) İsaflavon, d) Flavon, e) Flavanon, f) Antosiyanin (4).
a)Flavonollerin en zengin kaynakları soğan (yaş ağırlıkta 1.2 g/kg), brokoli, pırasa ve yaban mersinidir. Çay ve kırmızı şarap yaklaşık 45 mg/L flavonoid içermektedir. Genellikle bu komponentler glukoz ve ramnoz ile glikozillenmiş halde bulunur. Meyvelerin içeriğinde 5 ila 10 çeşit flavonol glikozidi bulunmaktadır. Flavonollerin bitkilerdeki biyosentezi için güneş ışığına maruziyet gerekmektedir. Marul ve lahana gibi yapraklı sebzelerin dıştaki daha yeşilimsi yapraklarında içteki açık renkli yapraklarına göre 10 kat daha fazla flavonol glikozidi bulunmaktadır (4).
b)Flavanollerin monomer yapıda kateşin ve polimer yapıda proantosiyanidin olmak üzere iki formu vardır. Kateşinler çoğu meyve türlerinde bulunmaktadır. En zengin kaynakları yeşil çay, kakao ve kırmızı şaraptır. Bununla birlikte, siyah çay fermentasyon sırasında oksidasyona uğradığı için yeşil çaydan daha az monomer formda flavanol içerir ancak polimer formda polifenoller olan theaflavin ve thearubiginden zengindir (4).
c)İsoflavonlar östrojen ile kimyasal yapı olarak benzerlik gösterir ve en çok soya ürünlerinde bulunmaktadır. Vücutta östrojen reseptörlerine bağlandığı için fitoöstrojen sınıflandırmasına girmektedir. Genellikle 3 ana molekül içermektedir: Genistein, daidzein ve glisitein (4).
d)Flavonların günümüzde belirlenebilmiş en bol bulunduğu besinler; kuru çay yaprakları (özellikle papatya), maydanoz, kereviz ve hindibadır (5).
e)Flavanonlar; en yüksek konsantrasyonda turunçgillerde bulunmaktadır. En önemli flavanon aglikonları; hesperetin, naringenin ve eridictyoldur. Portakalda (Citrussinensis) majör flavanon glikozidleri hesperedin ve naringeninin bir türevi olan narirutin bulunur (6).
f)Antosiyaninler; patlıcan, kırmızı yemişler, kiraz, çilek ve siyah üzümde bulunmaktadır (4). Antosiyaninler bitkilere kırmızı, mor ve morumsu pembe rengini veren baskın pigmentlerdir. Çiçeklerdeki pigmentasyon, çiçeğin içeriğindeki antosiyanin türüne ve miktarına göre belirlenmektedir (7). Polonya’da yetişen lingonberry (Vacciniumvitis-idaea) ile yaban mersini (Vacciniummyrtillus L.) içerdikleri fenolik maddeler bakımından karşılaştırıldığında yaban mersini daha fazla antioksidan aktivite göstermiştir. Yaban mersininde daha yüksek bulunan antosiyanin içeriğinin, radikal temizleyici etkisine ve antioksidan aktivitesine daha fazla katkı sağladığı görülmüştür (8).
Lignans
Flax seed is the richest source of lignan called secoisolariciresinol diglycoside (SDG). The lignan complex isolated from flax seed contains 34-38% SDG, 15-21% sinnamic acid glucoside and 9.6-11% hydroxymethyl glutaric acid. It is metabolized by anaerobic intestinal microorganisms and converted to lignans called enterolactone and enterodiol (9).
Lignanlar
Keten tohumu sekoisolariciresinol diglikozid (SDG) denilen lignandan en zengin kaynaktır. Keten tohumundan izole edilen lignan kompleksi %34 -38 SDG, %15-21 sinnamik asit glukozidi ve %9,6-11 oranında hidroksimetil glutarik asit içerir. İnsan vücuduna alındığında anaerobik barsak mikroorganizmaları tarafından metabolize edilip enterolakton ve enterodiol adı verilen lignanlara çevrilmektedir (9).
Stilbens
The most common of stilben subtypes is resveratrol. It is found in grapes, red wine and some forest fruits. It is very limited to use in the body because it is taken in a very little amount in daily diet. However, recent studies were carried out to increase bioavailability of resveratrol in the body and to understand the various functions of resveratrol. It is known that it has anticancer effect and has remarkable properties in the treatment of neurodegenerative diseases (10).
Stilbenler
Stilben alt türlerinde en bilineni resveratroldür. Üzüm, kırmızı şarap ve bazı orman meyvelerinde bulunmaktadır. Günlük diyette çok az miktarda alındığı için vücutta kullanımı oldukça sınırlıdır. Ancak son dönemlerde resveratrolün vücutta biyoyararlılığını artırmak ve çeşitli fonksiyonlarını anlamak için birçok çalışma yapılmaktadır. Antikanserojen etki sağladığı ve nörodejeneretif hastalıkların tedavisinde dikkat çeken özellikleri olduğu bilinmektedir (10).
Phenolic Acids
Phenolic acids are divided into 2 types: 1-) Benzoic acid and derivates, 2-) Cinnamic acid and derivates
a)Benzoic acid and derivates: The concentration of hydroxybenzoic acid in plants is usually very small, a certain amount of it is found in red fruits, onion and black radish (4).
b)Cinnamic acid and analogues: They are caffeic acid, ferulic acid and p-coumaric acid. Hydroxycinnamat, the major phenolic substance in the cherry, is found at highest concentration in the outer membrane of the cherry (11).
Fenolik Asitler
Fenolik asitler benzoik asit ve türevleri ve sinnamik asit ve türevleri olmak üzere ikiye ayrılmaktadır.
a)Benzoik asit ve türevleri: Hidroksibenzoik asidin bitkilerdeki konsantrasyonu genellikle çok azdır ancak bazı kırmızı meyvelerde, soğanda, karaturpta belirli bir miktarda bulunmaktadır (4).
b)Sinnamik asit analogları: Kafeik asit, ferulik asit ve p-kumarik asittir. Vişnedeki majör fenolik madde olan hidroksisinnamat, vişnenin dış zarında en yüksek konsantrasyonda bulunmaktadır (11).
Bioactivities of Polyphenols
Polyphenolic compounds are known to have many biological activities. The most common features of polyphenols with a wide range of biological activities are their antioxidant and pro-oxidant characters (12). Figure 2 shows the biological activities of polyphenols. The potential role of polyphenols in preventing and/or treating chronic diseases such as cardiovascular and neurodegenerative diseases and cancer is extremely important which (13).
Polifenollerin biyoaktiviteleri
Polifenolik bileşenlerin birçok biyolojik aktiviteleri olduğu bilinmektedir. Geniş bir yelpazede biyolojik aktiviteleri olan polifenollerin en bilinen ve dikkat çeken özellikleri antioksidan ve pro-oksidan karakterde olmalarıdır (12). Şekil 2’de polifenollerin biyolojik aktiviteleri gösterilmektedir. Kardiyovasküler ve nörodejeneratif hastalıklar ile kanser gibi kronik hastalıkları önlemedeki ve/veya tedavideki muhtemel rolü polifenolleri son derece önemli kılmaktadır (13).
Anti-oxidant Activity
Reactive oxygen species (ROS) are characterized by a non-stable high-energy oxygen atom containing a double-formed electron in the outer orbitals (14). ROS are mainly composed of superoxide radicals (O2-), hydrogen peroxide (H2O2) and hydroxyl radicals (OH-). ROS production occurs in most aerobic organisms. Ultraviolet rays around us, radiation, cigarette smoke, aging, pathogenic invasion are factors that increase the formation of ROS (15,16). Low doses of ROS in the body play a role in cell signal transmission. However, excessive ROS cause some harmful effects. For example, oxidative stress occurs as a result of the imbalance between ROS production and metabolism. However, the development of oxidative stress and its effect on the cell depends mainly on the ability of the organism to maintain its dynamic balance of redox state (16). As ROS accumulate, the function of cells and tissues deteriorates and this accumulation causes various conditions such as cancer, atherosclerosis, and neurodegenerative diseases (17,18). ROS production occurs in plants as well as animals. Plants produce ROS to protect themselves against pathogens and external stress. Plants and animals use similar systems to respond to ROS (19). The human body needs endogenous antioxidants as well as exogenous antioxidants to minimize effects of ROS. In this respect, polyphenols that show antioxidant activity are extremely important in terms of human health (15). Polyphenols protect cells and tissues against oxidative damage by acting as antioxidants. They do this by cleaning radicals and by protecting DNA from oxidative damage and LDL from peroxidation (12).
Low doses of phenolic terpens called carvacrol in essential oils of plants from the Lamiaceae family were shown to play an important role in the prevention of diseases such as cancer due to their antioxidant activity (20).
The drug, cisplatin (CP), used in the treatment of cancer, has toxic effects on liver, kidney and genes. In a study conducted on rats, it was shown that when rats were first treated with naringenin-oxime (NOX) which is produced from naringenin and then CP was injected to rats, NOX showed an antioxidant effect and reduced the oxidative stress and DNA damage (21).
Antioksidan Aktivite
Reaktif oksijen türleri (ROS) dış orbitallerinde bir çift oluşturmamış elektron içeren, stabil olmayan yüksek enerjili oksijen atomu ile karakterizedir (14). ROS başlıca; süperoksit radikali (O2-), hidrojen peroksit (H2O2), hidroksil radikali (OH-) bileşikleridir. Çoğu aerobik organizmada ROS üretimi gerçekleşmektedir. Çevremizdeki UV ışınları, radyasyon, sigara dumanı, yaşlanma ve patojen istilası ROS oluşumunu arttıran etmenlerdir (15,16). ROS’un vücuttaki düşük dozları hücre sinyal iletiminde rol oynamaktadır. Ancak fazla miktardaki ROS bazı zararlı etkilere neden olmaktadır. Örneğin; oksidatif stresin meydana gelmesi ROS üretimi ve metabolizması arasındaki dengesizliğin sonucu olarak ortaya çıkmaktadır. Ancak oksidatif stresin gelişmesi ve hücreyi etkilemesi genel olarak organizmanın redoks durumunun dinamik dengesini koruma kapasitesine bağlı olmaktadır (16). ROS biriktikçe hücre ve dokuların işlevlerinin bozulmasına ve kanser, ateroskleroz, nörodejeneratif hastalıklar gibi çeşitli durumların ortaya çıkmasına neden olmaktadır (17,18). ROS üretimi hayvanlarda olduğu gibi bitkilerde de gerçekleşmektedir. Bitkiler kendilerini patojenlere ve dış strese karşı korumak için ROS üretmektedir. Bitki ve hayvanlar ROS’a cevap vermekte benzer sistemleri kullanır (19). İnsan vücudu ROS’un etkilerini minimuma indirmek için endojen antioksidanlar yanında eksojen antioksidanlara da ihtiyaç duyar. Bu bakımdan antioksidan aktivite gösteren polifenoller insan sağlığı açısından son derece önemlidir (15). Polifenoller antioksidan etki göstererek hücre ve dokuları oksidatif hasara karşı korumaktadır. Bu etkiler; radikalleri temizlemek, DNA’yı oksidatif hasara ve LDL’yi peroksidasyona karşı korumaktır (12).
Lamiaceae familyasına ait bitkilerin esansiyel yağlarında bulunan karvakrol adlı fenolik terpenlerin düşük dozları, antioksidan aktivitelerinden dolayı oksidatif strese bağlı kanser gibi hastalıkların önlenmesinde önemli rol oynadığı gösterilmiştir (20).
Kanser tedavisinde kullanılan cisplatin (CP) adlı ilaç; karaciğer, böbrek ve genler üzerinde toksik etkilere sahiptir. Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada naringeninden elde edilen naringenin-oksim (NOX) maddesi ile ilk olarak tedavi edilen ve sonrasında Cp enjekte edilen sıçanlarda bu maddenin antioksidan etki göstererek oksidatif stres ve DNA hasarını azalttığı gösterilmiştir (21).
Pro-oxidant Activity
Polyphenols are often known for their antioxidant structure. However, high doses of some polyphenolic compounds were shown to cause DNA damage, apoptosis, and cell death. (12,20). Free radicals damage DNA, lipids and proteins in the cell. Phenoxyl radicals, which are produced during cleaning of free radicals by some plant polyphenols, oxidize proteins and lipids and thus show pro-oxidant activity. Flavonoids and tannic acid, for example, cause DNA degradation due to the formation of hydroxyl radicals as a result of Fenton Reaction in the presence of copper (II) (12,22). In addition, some flavonoids may show pro-oxidant activity in the presence of a free radical, NO (nitric oxide), and cause DNA damage (12,23). Although tea polyphenols are known as antioxidants, there is evidence that these components have pro-oxidant activity. High dose tea polyphenols show pro-oxidant activity in hepatocytes and cause toxicity (24). High doses of polyphenols may inhibit carcinogenesis as a result of their effects that initiate apoptosis. Carvacrol and tea polyphenols increase ROS in cancer cells with a dose-dependent manner which is a sign of their pro-oxidant activity (16,20). Therefore, the dose of antioxidants in the treatment is extremely important.
Pro-oksidan Aktivite
Polifenoller genellikle antioksidan yapılarıyla bilinmektedir. Bununla birlikte, bazı polifenolik bileşiklerin yüksek dozlarının DNA hasarı, apoptozis ve hücre ölümüne neden olduğu gösterilmiştir. (12,20). Serbest radikaller hücredeki DNA, lipit ve proteinlere zarar vermektedir. Bazı bitki polifenollerinin serbest radikalleri temizlemesi esnasında oluşan fenoksil radikaller, protein ve lipitleri okside eder ve dolayısıyla pro-oksidan aktivite göstermiş olur. Örneğin flavonoidler ve tannik asit, bakır (II) varlığında Fenton Reaksiyonu sonucu hidroksil radikali oluşumuna yol açtığı için DNA bozulmasına sebep olmaktadır (12,22). Ayrıca bazı flavonoidler bir serbest radikal olan NO (nitrik oksit) varlığında pro-oksidan aktivite gösterip DNA hasarına neden olabilir (12,23). Çay polifenolleri antioksidan olarak bilinmesine rağmen bu komponentlerin pro-oksidan aktivitelerinin de olduğuna dair deliller bulunmaktadır. Yüksek doz çay polifenolleri hepatositlerde pro-oksidan aktivite gösterip toksisiteye sebep olmaktadır (24). Polifenollerin yüksek dozları apoptozisi başlatan etkileri sonucu olarak karsinojenezi inhibe edebilir. Karvakrol ve çay polifenollerinin doza bağımlı olarak kanser hücrelerinde ROS üretimi arttırmaları pro-oksidan aktivitenin varlığına işarettir (16,20). Bu nedenle antioksidanların tedavideki dozu son derece önemlidir.
Anti-cancer Effect
Since the normal level of antioxidant defense system in the cell is often insufficient to neutralize free radicals of endogenous or exogenous origin, there is a need for antioxidants of exogenous origin (25).
Polyphenols have a protective effect against certain types of cancer. They inhibit the growth of tumors, and on the other hand they have cytotoxic effects on cancer cells, induce apoptosis in cancer cells and stimulate the activity of various enzymes (25). Cytotoxic effects of polyphenolic compounds on cancer cells were found to be associated with their pro-oxidant activities. Pro-oxidant activity is related to the dose and molecular structure of polyphenolic compounds, oxidative state of the environment and the presence of free iron and copper.
An in vitro study on human breast cancer cells revealed that, between 5 flavonoids, myricetin showed the highest cytotoxic effect in the presence of copper ions. This suggests that the chemical structure of the polyphenols is different and that their cytotoxic effects on cancer cells are different (22).
In an in vitro study, the effect of polyphenols which are abundant in grape seed and shell contents on human epidermoid carcinoma cells was investigated. According to the results, grape seed and shell stimulated apoptosis in skin cancer cells and caused various morphological changes. Therefore, alkaloids, flavonoids, saponins and tannins in grape content are of therapeutic importance (25). Curcumin, the main active ingredient in turmeric, which has been used as a spice for many years, is a pigment and phenol that stands out with its anti-cancer and anti-inflammatory properties. Curcumin inhibits the division of tumor cells and increases the rate of death of cancer cells in some types of cancer. For example, in clinical trials performed on curcumin, it was determined that it was effective on breast, pancreas, and stomach cancers (26). Tea and tea polyphenols have a protective and therapeutic effect on many organs. The potential antioxidant effect of tea polyphenols was observed in different animal carcinogenesis models. In these models polyphenols inhibit carcinogenic activity by activating various enzymes such as detoxifying glutathione S-transferase and superoxide dismutase, and they prevent the onset of cancer. According to results obtained from in vivo experiments, tea and tea polyphenols are antioxidants, as well as they inhibit colonization of tumor-initiating cells. Thus, it restricts the progression of carcinogenesis to early dysplastic stage in the treatment process (27).
Antikanser Etkisi
Hücrede normal seviyedeki antioksidan savunma sistemi çoğu zaman endojen veya eksojen kaynaklı serbest radikalleri etkisiz hale getirmede yeterli olmadığından, eksojen kaynaklı antioksidanlara ihtiyaç duyulmaktadır (25).
Polifenoller genel olarak bazı kanser türlerine karşı koruyucu, tümörlerin sayısını ve büyümesini inhibe edici etki gösterirken diğer yandan kanser hücrelerinde sitotoksik ve apoptozu uyarıcı ve çeşitli enzimlerin aktivitelerini başlatıcı etkiler de gösterir (25). Polifenolik bileşiklerin kanser hücreleri üzerinde sitotoksik etkileri pro-oksidan aktiviteleri ile ilişkili bulunmuştur. Pro-oksidan aktivite, polifenolik bileşiğin dozu, moleküler yapısı, ortamın oksidatif durumu, serbest demir ve bakır varlığı ile ilgilidir.
In vitro bir çalışmaya göre; meme kanseri hücreleri üzerinde çalışılan beş flavonoid türü arasında bakır iyonu varlığında en yüksek sitotoksik etkiyi gösteren mirisetindir. Bu durum, polifenollerin kimyasal yapılarının çeşitli olduğunu ve kanser hücreleri üzerinde sitotoksik etkilerinin birbirlerinden farklı olduğunu göstermektedir (22).
Üzüm çekirdeği ve kabuğu ekstraktının insan epidermoid karsinoma hücreleri üzerindeki etkisinin in vitro olarak incelendiği bir çalışmada; üzüm çekirdeği ve kabuğunun içeriğinde bol bulunan polifenollerin etkisi araştırılmıştır. Sonuçlara göre üzüm çekirdeği ve kabuğu deri kanser hücrelerinde apoptozu uyarıp çeşitli morfolojik değişikliklere sebep olmuştur. Bu nedenle üzümün içeriğindeki alkaloidler, flavonoidler, saponinler ve tanninler terapötik açıdan öneme sahiptir (25). Baharat olarak uzun yıllardır kullanılagelen zerdeçalda bulunan ana aktif komponent olan kurkumin, antikanser ve antienflamatuvar özellikleriyle öne çıkan bir pigment ve aynı zamanda bir fenoldür. Kurkumin bazı kanser türlerinde tümör hücrelerinin bölünmesini inhibe etmekte ve kanser hücrelerinin ölüm hızını arttırmaktadır. Örneğin, kurkumin üzerinde yapılan klinik deneylerde, kurkuminin göğüs, pankreas ve mide kanserleri üzerinde etkili olduğu belirlenmiştir (26). Çay ve çay polifenolleri birçok organ üzerinde kansere karşı koruyucu ve terapötik etki göstermektedir. Değişik hayvan karsinojenez modellerinde çay polifenollerin potansiyel antioksidatif etkisi gözlemlenmiştir. Bu modellerde polifenoller çeşitli detoksifiye edici glutatyon S-transferaz, superoksit dismutaz gibi enzimleri aktive ederek karsinojenik aktiviteyi inhibe etmekte ve kanser başlangıcını önlemektedir. In vivo deneylerden elde edilen sonuçlara göre; çay ve çay polifenolleri antioksidan olmanın yanı sıra tümör başlatan kök hücrelerinin koloniyal üremesini de inhibe etmektedir. Böylece tedavi sürecinde karsinojenezin erken displastik evreye olan ilerleyişini kısıtlamaktadır (27).
Anti-atherosclerotic Effect
Polyphenols from various plant foods have a protective effect on cardiovascular system by various mechanisms (preventing oxidation of LDL, increasing HDL, reducing LDL and triglycerides). The most studied herbal foods with anti-atherosclerotic proporties are; extra virgin olive oil, bitter chocolate, black and green tea, forest fruits, citrus fruits and grapes (28). LDL, which is made up of lipophilic structures, is one of the causes of atherosclerosis when oxidized. Several studies have shown that some polyphenols protect LDL from oxidation (4). Olive oil polyphenols protect LDL from oxidation and also contribute to down regulation of gene expression that causes it (29). It is reported that resveratrol (30) and tannic acid (31) have anti-atherosclerotic effects by improving endothelial dysfunction in cell culture studies and animal and human experiments.
Anti-ateroskleroz Etkisi
Çeşitli bitkisel besinlerden alınan polifenoller değişik mekanizmalarla (LDL’nin oksidasyonunu engelleyici, HDL’yi arttırıcı, LDL ve trigleseritleri azaltıcı) kardiyovasküler sistem üzerine koruyucu etki göstermektedir. Üzerlerinde en çok çalışılan ve anti-aterosklerotik etkilere sahip bitkisel besinler; sızma zeytinyağı, bitter çikolata, siyah ve yeşil çay, orman meyveleri, turunçgiller ve üzümdür (28). Lipofilik yapılardan meydana gelen LDL, okside olduğunda ateroskleroza sebep olan nedenlerden biri olmaktadır. Bazı polifenollerin LDL’yi oksidasyondan koruduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (4). Zeytinyağı polifenolleri LDL’yi oksidasyondan koruduğu gibi buna sebep olan gen ekspresyonunun da down regülasyonuna katkıda bulunmaktadır (29). Yapılan çeşitli hücre kültürü çalışmaları, hayvan ve insan deneylerinde resveratrol (30) ve tannik asitin (31) endotel disfonksiyonu iyileştirerek anti-ateroskleroz etkiyi sağladıkları bildirilmiştir.
Anti-metabolic Syndrome
Metabolic syndrome is a condition caused by the clustering of cardiometabolic factors such as dyslipidemia, high blood pressure, blood sugar regulation disorder, abdominal obesity (32). The possible mechanism of influence of polyphenols on metabolic syndrome is to improve these factors.
In a study of Polish adults, the association between daily polyphenol intake and prevalence of metabolic syndrome was examined. When daily polyphenol intake was grouped according to age, taken total energy and gender, significant results were achieved (33). The body mass index (BMI) , waist circumference (WC), blood pressure and triglyceride levels were significantly lower in individuals taking more polyphenols, while a linear correlation was found only with WC and BMI. High polyphenol intake in women was negatively correlated with blood pressure, high LDL cholesterol and triglyceride levels, whereas high polyphenol intake in both genders was negatively correlated with fasting plasma glucose. Polyphenols including phenolic acid and stilben are significantly associated with metabolic syndrome. It was found that lignans and stilbens were associated with WC, phenolic acids with blood pressure and triglycerides and flavonoids with fasting plasma glucose (33).
Basu et al. randomized 35 individuals with obesity and metabolic syndrome into groups consisted of 3 individuals based on age and gender in a randomized controlled clinical trial. Water (4 cups/day), green tea (4 cups/day) and green tea extract (2 capsules/day) were randomly given to individuals in the groups for 8 weeks. In binary comparisons, weight loss and reduce in body fat mass in individuals who consumed green tea or green tea extract compared to control group (34).
Curcumin has a significant protective effect on fatty liver disease, which can develop due to the fat dysfunction seen in the metabolic syndrome. In a prospective cohort study of 100 patients with metabolic syndrome, patients were given 400 mg of curcumin per day for one year. At the end of the study, morphological changes in liver were visualized by ultrasound and improvement was observed (35).
Anti-metabolik Sendrom
Metabolik sendrom; dislipidemi, yüksek tansiyon, kan şekeri regülasyonunda bozukluk ve abdominal obezite gibi kardiyometabolik faktörlerin kümelenmesiyle oluşan bir durumdur (32). Polifenollerin metabolik sendrom üzerindeki muhtemel etki mekanizması ise bu faktörleri iyileştirmektir.
Polonyalı yetişkinlerle yapılan bir çalışmada bireylerin günlük polifenol alımı ve metabolik sendrom prevelansı arasındaki ilişkiye bakılmıştır (33). Diyetle alınan polifenol miktarları yaşa, alınan toplam enerji miktarına ve cinsiyete göre gruplandırıldığında anlamlı sonuçlara ulaşılmıştır. Beden kitle indeksi (BKİ) , bel çevresi (BÇ), kan basıncı ve trigliserit seviyeleri polifenolleri fazla alan bireylerde anlamlı olarak daha düşük bulunurken lineer bağıntı sadece bel çevresi ve BKİ arasında bulunmuştur. Kadınlarda yüksek polifenol alımı; BÇ, kan basıncı, yüksek LDL kolesterol ve trigliserit seviyeleri ile negatif ilişkili bulunurken her iki cinsiyette yüksek polifenol alımı ve açlık plazma glukozu arasında negatif ilişki bulunmuştur. Metabolik sendrom ile anlamlı ilişki gösteren polifenoller fenolik asit ve stilben olarak bulunmuştur. Lignan ve stilbenlerin BÇ ile fenolik asitlerin kan basıncı ve trigliserit ile flavonoidlerin ise açlık plazma glukozu ile bağlantılı olduğu görülmüştür (33).
Basu ve ark. (34) yaptığı randomize kontrollü bir klinik çalışmada obez ve metabolik sendromlu 35 birey, yaşa ve cinsiyete bakılarak 3 kişilik gruplara ayrılmıştır. Gruptaki kişilere 8 hafta boyunca su (4 bardak/gün), yeşil çay (4 bardak/gün) ve yeşil çay ekstraktı (2 kapsül/gün) rastgele olarak seçilerek verilmiştir. İkili karşılaştırmalara göre yeşil çay ve yeşil çay ekstraktı alan kişilerde kontrol grubuna göre kilo kaybı ve vücut yağ kitlesinde azalma görülmüştür (34).
Kurkuminin metabolik sendromda görülen yağ disfonksiyonuna bağlı olarak gelişebilen yağlı karaciğer hastalığı üzerinde önemli derecede koruyucu etkileri bulunmaktadır. Metabolik sendromlu 100 hastada yapılan prospektif kohort çalışmasında hastalara bir yıl boyunca günde 400 mg kurkumin verilmiştir. Çalışmanın sonunda karaciğerdeki morfolojik değişiklikler ultrasonla görüntülenmiş ve iyileşme görülmüştür (35).
Anti-obesity Effect
Polyphenols affect obesity by inhibiting pre-adipocyte differentiation, reducing adipocyte proliferation, stimulating adipocyte apoptosis, suppressing lipogenesis and contributing to lipolysis and beta oxidation of fatty acids in in vitro conditions.
The anti-obesity effect of epigallocatechin gallate (EGCG) and green tea extract has been shown in cell culture, animal and human models (34,36). On the other hand, EGCG reduces the release of resistin, an inflammatory adipokine, which is a derivative of adipocyte. Resistin is also associated with insulin resistance and cardiovascular disease risk. Because visceral fat stores contribute to chronic inflammation in obesity, it is important to reduce oxidative stress and ROS molecules (37). In this regard, since green tea acts as an antioxidant, it can be effective in reducing the destructive effect of ROS molecules and in suppressing the inflammation in the development of obesity (10).
Anti-obezite Etkisi
Polifenollerin obezite üzerinde in vitro ortamdaki aktiviteleri; preadiposit farklılaşmasını inhibe etmek, adiposit proliferasyonunu azaltmak, adiposit apoptozunu uyarmak, lipogenezi bastırmak, lipoliz ve yağ asidi beta oksidasyonuna katkıda bulunmaktır.
Yeşil çayın içeriğinde bulunan kateşinlerden özellikle epigallokateşin gallatın (EGCG) ve yeşil çay ekstraktının antiobezite etkisi hücre kültürü, hayvan ve insan modellerinde gösterilmiştir (34,36). Diğer yandan EGCG, adiposit türevi bir enflamatuvar adipokin olan resistin salınımını azaltmaktadır. Resistin aynı zamanda insülin direnci ve kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkilidir. Visseral yağ depoları obezlerde kronik enflamasyona katkıda bulunduğu için oksidatif stresin ve ROS’nin azaltılması büyük ölçüde önemlidir (37). Bu bakımdan yeşil çay alımı, yeşil çayın antioksidan olarak davranmasından dolayı ROS’nin yıkıcı etkisini aza indirmede ve obezitenin gelişimindeki enflamasyonu baskılamada etkili olabilmektedir (10).
Anti-hypertensive Effect
Cocoa is a plant that is extensively searched in scientific interventional research on human beings. Cocoa beans contain polyphenolic component up to 6-8% of their dry weights. Cocoa accommodates plenty of flavonols, especially epicatechin, catechin and procyanidin within. It is known that flavanol-rich cocoa products improve endothelial function, reduce the sensitivity of LDL to oxidation, and increase endothelium-dependent vasorelaxation (38,39). The effect of cocoa flavanols on endothelium-dependent vasodilation is accepted by the European Food Safety Authority ( EFSA) (38).
In a study by Grassi et al. (39), 19 hypertensive patients with glucose tolerance disorder were randomized and a group of patients were given 100 grams of bitter chocolate rich in flavanol for 15 days and the other group was given the same amount of flavanol-free white chocolate. Fifteen days later, treatments were exchanged. Insulin resistance and systolic and diastolic blood pressures decreased and insulin sensitivity increased in bitter chocolate eaters. In a meta-analysis, it was found that the quercetin was significantly effective in reducing blood pressure (40).
Anti-hipertansif Etki
Kakao; insan üzerinde yapılan bilimsel girişimsel çalışmalarda çokça araştırılan bir bitkidir. Kakao çekirdekleri; kuru ağırlığının %6-8’i kadar polifenolik komponent içermektedir. Özellikle epikateşin, kateşin ve prosiyanidin gibi flavanolleri bol miktarda içerisinde barındırmaktadır. Flavanolden zengin kakao ürünlerinin, çeşitli çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre endotel fonksiyonunu iyileştirdiği, LDL’nin oksidasyona duyarlılığını azalttığı ve endotelyum-bağımlı vazorelaksasyonu artırdığı bilinmektedir (38,39). Kakao flavanollerinin endotelyum-bağımlı vazodilatasyon etkisi Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi ( EFSA) tarafından kabul edilmektedir (38).
Grassi ve ark. (39) yaptığı bir çalışmada glukoz tolerans bozukluğu olan 19 hipertansif hasta randomize edilerek bir grup hastaya 15 gün boyunca günde 100 gram flavanolden zengin bitter çikolata, diğer gruba da aynı miktarda flavanol içermeyen beyaz çikolata verilmiştir. On beş gün sonra tedavileri karşılıklı değiştirilmiştir. Sonuçlara göre bitter çikolata alanlarda insülin direnci ve sistolik ve diyastolik kan basıncı azalırken, insülin sensitivitesi artmıştır. Bir meta-analize göre kan basıncını azaltma bakımından kuersetinin anlamlı derecede etkili olduğu belirlenmiştir (40).
Anti-microbial Effect
Anti-microbial activity of polyphenols on a wide range of microorganisms is investigated. However, especially flavonoids have more anti-microbial effects than other polyphenols. In addition, most flavonoids are highly important because they suppress microbial virulence and show synergism with antibiotics (41).
In a study on thyme plant rich in polyphenols and flavonoids, the antibacterial effect of thyme extract on gram-positive bacteria (Staphylococcus and B.subtilis) and gram negative bacteria (E.coli and P. Aeruginosa) was investigated. According to this; thyme extract inhibited the growth of tested bacteria from medium to high level. Maximum effect was observed against P.aeruginosa (42). EGCG, the tea polyphenol, has anti-microbial, antifungal and antiviral effects. It inhibits the binding of the influenza virus to the target receptor on the cell (41). In a study by Seo and Choi (43), mouse raw 264.7 macrophage cells were treated with five flavonoids including EGCG, quercetin, fisetin, daidzein and ECG. According to this, the release of antiviral agents was regulated up by all flavonoids and neuroviruses were significantly inhibited (43). Polyphenols in olive oil provide bacterial inhibition. Various extra virgin olive oils obtained from different geographical regions of Turkey have provided microbial inhibition of some important nutrient pathogens (E. coli O157:H7, Listeria monocytogenes and Salmonella enteritidis). However, this effect was not observed in refined olive oil, hazelnut and canola oils (44).
Anti-mikrobiyal Etki
Polifenollerin çok çeşitli mikroorganizmalar üzerindeki anti-mikrobiyal aktivitesi araştırılmaktadır. Ancak özellikle flavonoidler diğer polifenollerle karşılaştırıldığında daha fazla anti-mikrobiyal etkiye sahiptir. Ayrıca çoğu flavonoid mikrobiyal virülans faktörlerini baskıladığından ve antibiyotiklerle sinerjizm gösterdiğinden büyük ölçüde önemlidir (41).
Polifenol ve flavonoidden zengin olan kekik bitkisi üzerinde yapılan bir çalışmada, gram pozitif bakteriler (Staphylococcus aureus ve Bacillus subtilis) ve gram negatif bakteriler (Escherichia coli ve Pseudomonas aeruginosa) üzerine kekik ekstraktının antibakteriyel etkisi incelenmiştir. Buna göre; kekik ekstraktı test edilen bakterilerin büyümelerini orta ila iyi derecede inhibe etmiştir. P. aeruginosa’ya karşı maksimum etki görülmüştür (42). Çay polifenolü olan EGCG anti-mikrobiyal, antifungal ve antiviral etkilere sahiptir. Grip virüsünün hedef reseptör hücreye bağlanmasını inhibe etmektedir (41). Seo ve Choi (43) yaptığı bir çalışmada fare RAW 264.7 makrofaj hücrelerini beş ayrı flavonoid türü olan EGCG, kuercetin, fisetin, daidzein, EGCG ile ayrı ayrı muamele etmişlerdir. Buna göre antiviral faktörlerin salınımı tüm flavonoidler tarafından arttırılarak nörovirüsler anlamlı bir şekilde inhibe edilmiştir (43). Zeytinyağı içeriğindeki polifenollerin bakteriyel inhibisyon sağladığı belirlenmiştir. Türkiye’den farklı coğrafik bölgelerden elde edilen çeşitli sızma zeytinyağları bazı önemli besin patojenleri (E. coli O157:H7, Listeria monocytogenes ve Salmonella enteritidis) üzerinde mikrobiyal inhibisyon sağlamıştır. Ancak rafine edilmiş zeytinyağı, fındık ve kanola yağlarında bu etki görülememiştir (44).
Anti-diabetic Effect
A diet rich in polyphenols reduces the risk of development of diabetes. Various polyphenols positively regulate insulin and (glucagon-like peptide-GLP-1) pathways. In addition, polyphenols increase insulin sensitivity in peripheral tissues (45). In a randomized and controlled study of overweight/obese adult individuals; the effect of diets rich in polyunsaturated fatty acids, in long chain omega-3 fatty acids and in both on blood glucose for 8 weeks. Foods rich in polyphenols are bitter chocolate, extra virgin olive oil, decaffeinated coffee green tea, cranberry jam and polyphenol-rich vegetables. In a study, polyphenols taken with diet reduced blood glucose levels and increased early insulin secretion in 3-hour OGTT (oral glucose challenge test) at the end of eight weeks compared with 3-hour OGTT performed before the study (46). It is known that cinnamon has many beneficial effects on hyperlipidemia and use of glucose. In a study conducted on rats, cinnamon extract reduced visceral fat mass, liver weight, serum glucose level and insulin concentration (47). Palm has gastric-protecting, anti-cancer, anti-inflammatory, and anti-hyperglycemic effects and is a very common fruit in some communities. Palm contains phenolic acids from polyphenols, lignans, isoflavones, flavonoids and tannin. In addition, it strongly inhibits the a-glucosidase and a-amylase enzymes and thus regulates the absorption of glucose from the intestines and contributes to the normal glucose balance. Therefore, it is a potentially effective fruit in preventing and controlling diabetes mellitus (48).
Anti-diyabetik Etki
Polifenolden zengin bir diyet; diyabet gelişme riskini azaltmaktadır. Çeşitli polifenoller insülin ve glukagon benzeri peptit (GLP-1) yolaklarını olumlu bir biçimde düzenlemektedir. Ayrıca periferal dokulardaki insülin sensitivitesini arttırmaktadır (45). Fazla kilolu/obez yetişkin bireylerde yapılan girişimsel randomize ve kontrollü bir çalışmada; 8 hafta boyunca ayrı ayrı polifenollerden, uzun zincirli omega-3 yağ asitlerinden ve her ikisinden de zengin diyetlerin kan glukozu üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Polifenolden zengin diyet için kullanılan besinler: bitter çikolata, sızma zeytinyağı, kafeinsiz kahve yeşil çay, yaban mersini reçeli ve polifenolden zengin sebzelerdir. Çalışmanın öncesinde ve sonrasında 3 saatlik (OGTT) oral glukoz tarama testi yapılarak sekiz hafta sonunda yapılan OGTT’ye göre diyetle alınan polifenoller kan glukoz seviyesini anlamlı bir şekilde düşürürken erken insülin sekresyonunu ve sensitivitesini arttırmıştır (46). Tarçının hiperlipidemi ve glukoz kullanımı üzerinde birçok yararlı etkilerinin olduğu bilinmektedir. Ratlar üzerinde yapılan bir çalışmada tarçın ekstraktının visseral yağ kütlesini, karaciğer ağırlığını, serum glukoz seviyesini ve insülin konsantrasyonunu azalttığı görülmüştür (47). Hurma; mide koruyucu, antikanserojen, anti-enflamatuvar ve anti-hiperglisemik etkilere sahiptir ve bazı toplumlarda çok sık tüketilen bir meyvedir. Hurma; polifenollerden fenolik asitler, lignanlar, isoflavonlar, flavonoidler ve tannin içermektedir. Ayrıca a-glukozidaz ve a-amilaz enzimlerini güçlü bir şekilde inhibe etmekte ve böylece glukozun barsaklardan emilimini düzenleyerek normal glukoz dengesine katkıda bulunmaktadır. Bundan dolayı diabetes mellitusu önlemede ve konrol etmede potansiyel etkili bir meyvedir (48).
Anti-inflammatory Effect
Some plant polyphenols have effects on immune system and inflammatory cells. Some phenolic agents influence cytokine and cytokine receptors, while others affect the secretory process (12).
Chlorogenic acid is a phenolic compound formed by esterification of caffeic acid and quinic acid. This compound has been shown to have an anti inflammatory effect in various animal experiments. Ohkawara et al. (49) injected 20mg/kg or 40mg/kg chlorogenic acid to rats, and pancreatitis was subsequently initiated. The histological effects of pancreatitis decreased in rats given 40 mg/kg chlorogenic acid. The macrophage migration inhibitory factor (MIF) level, which is a pro-inflammatory cytokine, decreased in serum and pancreas (49).
The grape peel extract, rich in Anthocyanidin, when combined with a high-fat diet on mice caused various metabolic changes (weight gain, dyslipidemia, insulin resistance, change in some hormones released from adipose tissue), but inflammatory markers such as TNF-a, IL-6 decreased significantly (50).
Anti-enflamatuvar Etki
Bazı bitki polifenollerinin bağışıklık sistemi ve enflamatuvar hücrelere etkileri bulunmaktadır. Bazı fenolik maddeler sitokin ve sitokin reseptörlerine etki ederken bazıları sekretuvar sürece etki etmektedir (12).
Klorojenik asit; kafeik asit ve kinik asitin esterleşmesiyle oluşan bir fenolik bileşiktir. Bu bileşiğin çeşitli hayvan deneylerinde anti-enflamatuvar etkisi görülmüştür. Ohkawara ve ark. (49) yaptığı deneyde 20mg/kg veya 40mg/kg klorojenik asit enjekte edilen farelerde daha sonradan pankreatit oluşturulmuştur. Kırk mg/kg klorojenik asit verilen farelerde pankreatitin histolojik etkilerinin azaldığı saptanmıştır. Bir proenflamatuvar sitokin olan makrofaj göç inhibe edici faktör (MIF) seviyesi serumda ve pankreasta azalmıştır (49).
Antosiyanidinden zengin olan üzüm kabuğu ekstraktı; fareler üzerinde yüksek yağlı diyetle birlikte uygulandığında çeşitli metabolik değişiklikler (kilo alımı, dislipidemi, insülin direnci, adipoz dokudan salınan bazı hormonlardaki değişimler) görülmekle birlikte TNF-a, IL-6 gibi enflamatuvar belirteçler anlamlı derecede azalmıştır (50).
Sonuç
Bitkilerin ürettiği sekonder metabolitlerden olan polifenolik bileşikler farklı kimyasal yapıdaki molekülleri kapsayan geniş bir gruptur. Polifenollerin, insan ve hayvanlardaki anti-hipertansif, anti-mikrobiyal, anti-obezite ve anti-diyabetik etkilerinin yanı sıra, en dikkat çeken ve bilinen özelliği olan antioksidan etkisi, polifenoller düşük dozlarda kullanıldığında ROS oluşumunu engelleyerek başta kanser olmak üzere birçok hastalığı önlemektedir. Bununla birlikte, bazı polifenollerin yüksek doz kullanımı pro-oksidan etki ile özellikle kanser hücreleri üzerinde sitotoksik ve apoptotik etkiler gösterebilmektedir. Bu durum polifenollerin ilgili hastalığın tedavisinde kullanılması seçeneğini de sunmaktadır. Dolayısı ile fonksiyonel besinler olarak polifenollerin alımında doz hayati öneme sahiptir.
